2020年，全球乳腺癌发病人数首超肺癌，成为全球最常见的癌症。如何让乳腺癌患者获得长期生存，始终是业界内专家学者关注的重点。选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）等“内分泌+”治疗模式，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更多治疗选择。 在今年的美国临床肿瘤学会（2021 ASCO）大会上，一项III期MONALEESA-3（ML-3）研究公布了56.3个月的长期随访OS数据，进一步验证了CDK4/6抑制剂ribociclib联合氟维司群治疗，对绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的显著OS获益。本期“蒙女士时间”栏目，将为大家带来本研究的最新数据，并特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授点评研究进展，展望乳腺癌治疗广阔前景。研究速递
研究名称
Ribociclib±氟维司群治疗绝经后HR+/HER2－晚期乳腺癌患者的III期MONALEESA－3研究长期随访OS数据更新
CDK是一类在细胞周期调控中起到重要作用的蛋白激酶，而CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期（G1期、S期、G2期、M期）的关键条件蛋白，通过与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），促进细胞周期相关基因的转录，使细胞从G1期进入S期。目前的研究发现，激素受体（HR）阳性乳腺癌中，CDK4/6表现出显著活性。CDK4/6抑制剂则通过选择性抑制CDK4/6功能，阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期，从而起到抗肿瘤作用。
基于此，MONALEESA-3研究探索了CDK4/6抑制剂ribociclib联合氟维司群，治疗绝经后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者的有效性和安全性，入组人群包括晚期1L和早期复发+2L治疗的患者。结果显示，ribociclib+氟维司群相较安慰剂+氟维司群治疗，具有显著的PFS（20.5个月 vs 12.8个月）[1]和OS获益（未达到 vs 40.0个月）[2]，本研究则进一步探索了ML-3研究随访时间延长后的OS数据（中位随访时间：56.3个月）。
研究结果
01 患者基线状态
02 总体人群OS长达53.7个月
随着随访时间延长至4年以上，ribociclib+氟维司群治疗方案进一步证明了其显著的OS获益——中位随访56.3个月，ribociclib+氟维司群组较安慰剂+氟维司群组的中位OS显著延长（53.7个月 vs 41.5个月; HR, 0.726; 95%CI, 0.588-0.897）。
03 一线治疗患者OS获益更显著
一线治疗的患者中，ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组的OS获益更显著（未达到 vs 51.8个月; HR, 0.640; 95%CI, 0.464-0.883），且与既往报告的OS数据相比（未达到 vs 45.1个月; HR=0.700, 95%CI, 0.479-1.021），获益程度明显增加。
04 二线治疗或早期复发患者OS获益显著
二线治疗的患者中，ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组，OS显著延长6个月余（39.7个月 vs 33.47个月; HR, 0.780; 95%CI, 0.587-1.037）。
05 相关亚组均可观察到显著OS获益
在大多数亚组中，均可观察到ribociclib+氟维司群组的持续OS获益，甚至包括难治性患者，如伴肝/肺转移、转移部位≥3个、内分泌治疗耐药的患者。
06 内分泌治疗敏感患者OS获益显著
在内分泌治疗敏感患者中，可观察到ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组，OS获益显著延长（49.0个月 vs 41.8个月; HR, 0.731; 95%CI, 0.557-0.959）。
07 内分泌治疗耐药患者OS同样具有获益
在内分泌治疗耐药患者中，可观察到ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组，OS同样具有获益趋势（35.6个月 vs 31.7个月; HR, 0.815; 95%CI, 0.451-1.473）。
08 至首次化疗时间延长近20个月
Ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组，至首次化疗时间延长近20个月（48.1个月 vs 28.8个月; HR, 0.704; 95%CI, 0.566-0.876）。
09 无化疗生存期延长近10个月
Ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组，无化疗生存期延长近10个月（32.3个月 vs 22.4个月; HR, 0.688; 95%CI, 0.570-0.830）。
10 无论是否PD，均有PFS2获益
Ribociclib+氟维司群组对比安慰剂+氟维司群组，PFS2显著延长（37.4个月 vs 28.1个月; HR, 0.693; 95%CI, 0.570-0.844）。值得一提的是，一线治疗的患者PFS2获益程度更高（HR, 0.63; 95%CI, 0.47-0.84）。
11 继续抗肿瘤治疗情况
Ribociclib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组分别有81.9%和86.4%的患者接受了后线抗肿瘤治疗。虽然安慰剂组30.0%的患者后续接受了CDK4/6抑制剂治疗，但ribociclib+氟维司群仍可观察到显著的OS获益。
12 安全性和既往结果一致
多亚组获益彰显非凡实力
长生存获益覆盖全年龄段
在本研究中，中位随访时间进一步延长至56.3个月，ribociclib+氟维司群联合治疗的OS获益仍在继续，且无论治疗线数如何、是否有疾病进展、是否内分泌治疗敏感，绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均可从ribociclib+氟维司群联合疗法中获益。
ML-3研究主要针对绝经后晚期乳腺癌患者，而ML-7研究则主要针对绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者，同样获得了令人惊艳的结果——第43届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2020 SABCS）上，ML-7研究更新的长期随访数据显示[3]，中位随访53.5个月，ribociclib+ET+OFS相比于安慰剂+ET+OFS方案，中位OS显著延长近10个月（58.7个月 vs 48.0个月）。基于ML-3和ML-7研究令人振奋的成就，进一步验证了ribociclib联合内分泌治疗的长期有效性和安全性，且这种获益在绝经前、围绝经期、绝经后晚期乳腺癌患者中均可观察到，疗效覆盖全年龄段女性。
CDK4/6抑制剂突破桎梏内分泌耐药 患者疗效惊艳
内分泌治疗是乳腺癌领域应用非常广泛、副作用相对较轻的治疗方式，可谓HR+乳腺癌的“基石疗法”。但是，不是所有HR+乳腺癌患者都对内分泌治疗敏感，原发性耐药和继发性耐药仍然是主要挑战。本研究中，无论患者是否对内分泌治疗敏感，ribociclib+氟维司群联合治疗均可以带来显著生存获益。
此前2020 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的一项研究[4]，分析了ML-3和ML-7研究中内分泌治疗耐药的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者，采用ribociclib+内分泌治疗的疗效。结果显示，两项研究中ribociclib组的中位PFS均达到安慰剂组两倍以上（ML-3：13.4个月 vs 5.7个月；ML-7：14.5个月 vs 5.6个月）。本次公布的ML-3研究中更长时间的随访结果，进一步证实了ribociclib对于内分泌耐药的晚期乳腺癌患者的显著疗效。
优秀的内脏转移控制方案 CDK4/6抑制剂显著改善预后
转移性乳腺癌患者的5年生存率仅约26%。随着ribociclib的长生存获益逐渐在业内成为“优势标签”，研究者们也进一步探索了ribociclib治疗内脏转移晚期乳腺癌的疗效——2020 ASCO会议上公布的ML-3和ML-7研究，初步回答了ribociclib联合内分泌治疗对内脏转移晚期乳腺癌的生存影响。结果显示，对于伴有内脏转移，尤其是伴有肝转移的乳腺癌患者，中位OS较安慰剂组延长的获益优势更加明显 [ML-3: 36.1个月 vs 24.1个月; HR, 0.629; 95%CI, 0.421-0.942。ML-7 (NSAI): NR vs 33.6个月; HR, 0.531; 95%CI, 0.321-0.877][5]，意味着ribociclib联合内分泌治疗或可成为内脏转移控制优选方案之一。今年ASCO公布的ML-3研究长期随访的OS结果中我们仍然可以看到，在伴有内脏转移和多转移灶亚组，ribociclib+氟维司群对于改善这类难治性患者的OS获益优势持续存在。
小结
无论治疗线数如何、是否内分泌治疗敏感、是否伴有内脏转移，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均可从CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗中获益，而且这种获益可以覆盖全年龄段女性（包括绝经前、围绝经期、绝经后）。ribociclib作为乳腺癌治疗领域的“闪耀新星”，近年来获得了诸多举世瞩目的成就，受到业界内的广泛关注，期待能够为我国乳腺癌患者带来更多、更久、更好的获益！
参考文献（向下滑动查看更多）
[1] Slamon DJ, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018; 24: 2465-2472.
[2] Slamon DJ, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020; 382: 514-524.
[3] Tripathy D, et al. PD2-04-Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. 2020 SABCS.
[4] Ribociclib (RIB) in patients (pts) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) and resistance to prior endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) -3 and -7 trials. 2020 ESMO. Abstract 329P.
[5] S.A. Hurvitz, et al. Denise A. Yardley, et al. Overall survival in patients with advanced breast cancer with visceral metastases, including those with liver metastases, treated with ribociclib plus endocrine therapy in the MONALEESA-3 and -7 trials. 2020 ASCO. Abstract 1054.
